CDE发布ICH《M13A: 口服固体速释制剂的生物等效性》征求意见稿

ICH M13A指导原则

11引言

1.1 目的

本指导原则旨在为研发和上市后阶段设计递送药物至体循环的3口服固体速释(IR)制剂(如片剂、胶囊剂、用于口服混悬液的颗粒剂/粉剂)开展生物等效性(BE)研究提供建议。

如果提供了合理的科学依据，偏离本指导原则建议的情况是可接受的。鼓励申请人在提议或采取替代方法时咨询监管部门。

1.2背景

1.2.1生物等效性

具有全身作用的口服固体IR制剂的生物等效性主要通过临床药代动力学(PK)为终点的BE研究或体外溶出度比较研究来确定。除上述口服剂型外，本指导原则的PK原则通常也适用于以下制剂，例如，认为有必要开展BE研究的口服溶液，可采用系统暴露指标来评价BE的非口服制剂(如某些直肠制剂、吸入制剂和鼻腔给药制剂)。

这些口服剂型的BE评估对于确定仿制药制剂与各自的参比制剂的治疗等效性非常重要。此外，在新药(创新药)开发中，可能会存在证明生物等效对关键研发决策和批准决策至关重要的情况。此外，BE研究也用于支持创新药和仿制药制剂上市后处方和/或生产工艺变更。

含有相同药物活性成分的两种制剂，若在相同摩尔剂量给药后的相对生物利用度(药物吸收速度和程度)落在可接受的预定限度内，则被认为具有生物等效性。设定这些限度是为了确保这些制剂在体内行为相当，即在安全性和有效性方面具有相似性。

根据ICHM9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》中的规定，基于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics6Classification System，BCS)的生物等效性豁免可应用于豁免某些口服固体IR制剂的体内 BE研究。

1.2.2数据完整性

BE研究应根据ICHE6《药物临床试验质量管理规范》中的原则和建议进行。进行BE研究时，申办者、研究者和服务提供者(如合同研究组织或实验室)应确保生成的数据是可归因的、清晰可读的、同步记录的、原始的(或经认证的副本)、准确的、完整且可追溯的。提交给监管机构的研究数据的质量和完整性的最终责任在于申请人。

1.3范围

M13A作为该系列中的首项指导原则，描述了研究设计和数据37分析的科学性和技术性，以支持口服固体IR制剂基于PK终点的3839BE评估。但如何根据BE评估做出监管决策不在本指导原则的范围内。跨监管辖区接受参比制剂可以减少通过多项临床试验来证明与当地参比制剂生物等效的负担。然而，在许多地区，这是由当地法律而并非科学指导原则所规定。因此，“跨地区接受参比制剂”并不在 M13A的范围内。然而，M13A包含了纳入多个参比制剂或受试制剂的研究设计，在不影响地区法律要求的情况下，以采取一些初步措施来减少相关负担。

该系列的第二项指导原则，即M13B，将描述BE研究中豁免其他规格生物等效性研究的考虑。

该系列的第三项指导原则M1C将包括数据分析和BE评估，针对于:1)高变异药物，2)窄治疗指数药物，以及3)复杂BE研究设计和数据分析考虑，如适应性BE研究设计。

M13系列指导原则不对新药研发过程中用以支持药品说明书拟定用法用量的BA评价提供PK研究设计和数据分析方面的指导，如，相对 BA评价、食物影响、药物相互作用、特殊人群研究、无需证明BE等效的处方桥接，以及支持给药方案或给药途径变更的研究。这些情况下，研究设计和决策标准可基于研究目的和可获得的其他相关信息，包括暴露-效应和拟定的说明书。

2确立生物等效性的一般原则

2.1以药代动力学为终点的生物等效性研究设计

2.1.1 研究人群

应以能够检测制剂间体内释放特性差异为目标，选择用于BE6研究的受试人群。为了减少与制剂间差异无关的变异，通常应在健康受试者中进行研究，除非药物存在安全性顾虑，致使试验存在伦理问题。在大多数情况下，在健康受试者中进行的BE研究通常被认为足以检测制剂间的差异，且允许将结果外推至该制剂的目标适应症人群。如果已知研究的活性成分存在不良反应，且对健康受试者产生不可接受的药理作用或风险，则可在适当的预防和管理措施下在目标适应症患者人群中进行研究。

研究方案中应明确说明受试者的纳入和排除标准。受试者应至少18岁，体重指数最好在18.5kg/m至30.0kg/m之间。如果药物拟用于两种性别的人群，应考虑纳入男性和女性受试者。

应通过临床实验室检查、病史和体格检查筛选受试者。根据药物的治疗类别和安全性特征，可能需要在BE研究开始前、进行期改间和完成之后均进行特殊的医学检查和预防措施。应考虑对有生育潜力的女性造成的风险，并应排除处于妊娠期或哺乳期的女性受试者。如果药物有任何胚胎-胎儿毒性，并对有生殖潜力的女性伴侣造成风险，建议男性避孕(屏障方法或禁欲)。受试者最好为非吸烟者，且无酒精或药物滥用史。出于安全性或PK原因，可以考虑对受试者进行表型和/或基因型检测。

来源：CDE

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《M13A 口服固体速释制剂的生物等效性》中文版 (1).pdf