本指导原则描述了生物技术产品的病毒安全性评价（包括病毒清除和检测），并概述了此类产品上市申请时应提交的研究资料。生物技术产品包括生物治疗药物和来源于人或动物（例如，哺乳动物、鸟类、昆虫）细胞系的特定生物制品。本文件所述“病毒”不包括非常规传染性因子，如与哺乳动物朊病毒（如疯牛病（BSE）、瘙痒病（scrapie））相关的传染性因子。鼓励申请人与相应监管机构讨论不在本指导原则范围内的与疯牛病相关问题。

本指导原则涵盖利用重组DNA技术并通过体外细胞培养生产的产品，如细胞因子、单克隆抗体（mAbs）和亚单位疫苗。本指导原则还适用于某些能够开展病毒清除但不会对产品产生负面影响的特定基因工程病毒载体和病毒载体衍生产品（例如，病毒疫苗和基因治疗产品）。此类产品可能包括病毒载体，如使用瞬时转染或稳转细胞系、或使用重组病毒感染生产的腺相关病毒（AAV）。还包括病毒载体衍生产品，例如杆状病毒表达的病毒样颗粒（VLPs）、蛋白质亚基和基于纳米颗粒的蛋白质疫苗和治疗药物。AAV基因治疗载体包括依赖辅助病毒，如单纯疱疹病毒或腺病毒，生产的产品。关于基因工程病毒载体和病毒载体衍生产品的具体指南见附件6。

灭活疫苗和含自我复制因子的减毒活疫苗不在本指导原则范围内。细胞治疗不在本指导原则范围内，但相关原则可在适用的情况下参考使用（如生物起始原材料）。

由于污染风险以及受到替代、减少和优化（3R）动物使用的全球倡议的影响，不再鼓励使用在腹水内培养的杂交瘤细胞来生产原材料。此类情况，应遵循本指南的原则，包括采用下一代测序（NGS）代替体内检测。

病毒污染的风险是所有来源于细胞系的生物技术产品所关注的问题，需要降低，因为这种污染在临床上可产生严重的后果。这种风险可能来自源细胞系（细胞基质）本身的污染，也可能来自生产过程中偶然引入的外源病毒。然而，细胞系来源的生物技术产品既往尚未发生过传播病毒的情况。这些产品的病毒安全性通过实行全面的病毒检测程序和评估生产过程中实现的病毒去除和灭活得到切实保证，如下所述。应用三条互补的原则控制生物技术产品的潜在病毒污染：

· 选择和检测细胞系以及其他原材料（包括培养基组分），以确保其不含非预期感染性病毒

· 评估生产工艺清除外源性和内源性病毒的能力

· 在生产的适当步骤对产品进行检测，以确保产品未受感染性病毒的污染。

基因工程病毒载体和病毒载体衍生产品生产过程中使用的一些病毒清除步骤可能无法达到与重组蛋白相同的效果。在这种情况下，应考虑实施进一步降低风险的策略，如原材料的处理和广泛的病毒检测。

病毒检测具有其局限性。例如由于统计原因，检测低浓度病毒的能力取决于样本量。因此，没有单一的方法能够确定产品的病毒安全性。多数情况下，要确保终产品中没有感染性病毒，不能单凭是否能够直接检测到病毒而定，还需证明纯化工艺能够去除和/或灭活（清除）病毒。

在不同生产步骤中开展的病毒检测的类型和程度以及病毒清除研究取决于多种因素，应根据具体情况和步骤具体分析。应考虑的因素包括：细胞系的来源、细胞库表征和检定程度、所测定病毒的性质、培养基组成、培养方法、设施和设备设计、细胞培养后病毒检测结果、生产工艺清除病毒的能力和产品类型及其预期临床用途。

应根据特定产品及其生产工艺调整本指南推荐的方案。此外，还应对用于确保病毒安全性的方法作出合理解释并说明依据。除了提供详细数据外，还应提供一份病毒安全性评估的全面总结。该总结应包含病毒安全性研究的各方面内容和用于预防病毒污染的策略的概述。

来源：CDE

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CDE发布ICH协调指导原则来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价 Q5A（R2） ICH共识指导原则

1. 简介

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