CDE关于儿童用口服溶液研发及审评原料药和辅料

原料药

在新药开发早期，建议综合考虑目标年龄段儿童的情况、剂型、原料药关键理化特性(生物药剂学分类系统分类)和稳定性等因素，选择适合的原料药形式(游离酸/碱、盐、晶型、溶剂化物等)及粒径等属性，以提高药物的可接受性[1]。对于口服溶液剂，原料药可选择具有更高溶解性的盐型，但需关注药物体内药动学特征的改变是否会影响药品的安全性和有效性。

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辅料

儿童用口服溶液剂的辅料通常包括着色剂、矫味剂(如甜味剂)、抑菌剂、增溶剂[1]，主要作用是改善药物溶解度、提高药物稳定性、改良适口性等。

对于儿童用口服溶液剂的仿制药，辅料种类和用量建议与原研产品保持一致，申请人可提交与参比制剂中抑菌剂、矫味剂等不同的处方，但需阐述选择的理由，对于可能影响药物吸收或生物利用度的辅料需谨慎考量。对于儿童用口服溶液剂新药，除按照相关技术要求考察原辅料相容性外，需重点关注辅料在拟定儿童人群中的安全性。《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》指出[1]，在降低风险以及确保产品的功效、稳定性、适口性、微生物控制和剂量均匀性的前提下，应尽可能使用最少种类和最低用量的辅料；应关注潜在致敏或过敏性的辅料；注意评估辅料对原料药的吸收和生物利用度的潜在影响。

在辅料种类和用量方面，应考虑是否有相同给药途径下的儿童药品的使用、给药周期及服用剂量是否相当。如引用新的辅料，应提供辅料或制剂的临床前安全性试验资料。

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对于含有抑菌剂的制剂，应照《中华人民共和国药典》2020 年版(ChP 2020)四部通则 1121 进行抑菌效力试验，在稳定性试验末期进行抑菌效力检查。部分抑菌剂，例如苯甲酸及其盐类可能增加新生儿(4 周以下)发生黄疸的风险，对羟基苯甲酸酯可能引起过敏反应，因此引入时需关注抑菌剂的潜在风险。

辅料的特殊安全性问题尤其需要关注。例如，丙二醇可能在 4 岁以下儿童体内蓄积，可能产生的不良反应包括中枢神经系统毒性、高渗透压引起的腹泻等；乙醇有引起儿童患者急性或慢性中毒的风险[1]。香精是常用的矫味剂，其成分包括酯类、醛类(如柠檬醛、香草醛、苯甲醛、癸醛、乙醛)等，其中小分子醛类为致突变杂质，针对其在儿童人群中的使用需严格检查和控制；对于单次服用剂量大的儿童口服溶液，致突变杂质的控制尤为重要。在申报资料中建议明确提供小分子醛类的种类，建立灵敏度符合要求的分析方法对致突变杂质进行检查，根据人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)发布的《M7：评估和控制药物中 DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》等指导原则进行评估，建立合理的控制策略。

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除 NMPA 发布的指导原则外，在儿童口服溶液研发过程中还建议研究者关注国外监管机构和行业协会发布的相关要求和信息。欧洲儿童用药行业协(European Paediatric Formulation Initiative，EuPFI)组织创建了儿科辅料安全性和毒性(Safety ＆ Toxicity of Excipients for Paediatrics，STEP)数据库，收集了欧美药品监管机构批准上市的药品中部分常用辅料在儿童人群中的用量，对辅料种类、用量的选择提供了安全性参考信息。

此外，《人用药品说明书和包装标签中辅料相关信息指导原则》的附件中提示部分辅料具有潜在风险[3]，建议研究者结合患者生理特点、给药剂量、治疗周期、辅料作用等方面因素综合考量。